مايكل يبلغ من العمر 58 عامًا هذا العام. لسنوات عديدة، أظهرت تقارير فحصه البدني أن ضغط الدم ومستويات الدهون ليست سيئة على الإطلاق. لكن خلال الأشهر الستة الماضية، بدأ يشعر بضيق في صدره بعد صعوده إلى الطابق الثالث. بضع دقائق من الراحة من شأنها أن تخفف من الأمر. في وقت لاحق قام بتصوير الأوعية التاجية. النتيجة: مرض ثلاثي الأوعية. ثم جاءت الأرقام المألوفة مرة أخرى: ضغط الدم 135/85 ملم زئبقي، والكوليسترول الضار 2.1 مليمول/لتر، والهموسيستين 11.5 ميكرومول/لتر. كل ذلك ضمن النطاقات المقبولة سريريًا. ولم تشر الاختبارات الروتينية إلى مسبب واحد واضح. وفي وقت لاحق، أضاف طبيبه اختبار حمض الفوليك في خلايا الدم الحمراء وتابعه بالفحص الجيني. كان ذلك عندما بدأ مايكل يفهم شيئًا ما: ربما تكون مشكلة الشريان التاجي التي يعاني منها مرتبطة بمواد مغذية كان يفترض دائمًا أنها "مغطاة" طالما تناول ما يكفي منها.

تشير هذه الحالة إلى علامة غالبًا ما يتم التغاضي عنها في التقييم الروتيني لمخاطر القلب والأوعية الدموية، وهي علامة قد تحمل قيمة حقيقية في اتخاذ القرار.

▍ حتى عندما تبدو العلامات الروتينية جيدة، فقد تظل المخاطر الوعائية الخفية موجودة

في عام 2005، نشرت *القلب والأوعية* دراسة مقطعية من شيراز، جنوب إيران^[1].

شملت الدراسة 251 مريضًا تقل أعمارهم عن 70 عامًا مصابين بمرض الشريان التاجي المؤكد من خلال تصوير الأوعية الدموية. تم تجميعهم حسب مدى تورط الشريان التاجي: مرض وعاء واحد، أو وعاء مزدوج، أو مرض ثلاثي الأوعية. سجل الباحثون الهوموسيستين الكلي في البلازما، والنمط الجيني MTHFR C677T، وتركيز خلايا الدم الحمراء 5-ميثيل تتراهيدروفولات (5-MTHF). نقطة واحدة مهمة هنا. يتأثر حمض الفوليك في البلازما بسهولة بالنظام الغذائي الحديث. تعيش خلايا الدم الحمراء لمدة 120 يومًا تقريبًا، لذا تعكس خلايا الدم الحمراء 5-MTHF بشكل أفضل احتياطيات حمض الفوليك على المدى الطويل خلال الأشهر القليلة الماضية. كانت النتيجة واضحة: مع زيادة عدد الأوعية التاجية المصابة، انخفضت تركيزات خلايا الدم الحمراء 5-MTHF بشكل ملحوظ (ANOVA، P <0.001). 

وأضاف تحليل الانحدار المزيد من التفاصيل. بعد إدراج الهوموسيستين والنمط الجيني MTHFR C677T وعوامل خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي الأخرى في النموذج، ظلت خلايا الدم الحمراء 5-MTHF مرتبطة بشكل مستقل بمدى المرض (بيتا = −0.002، P <0.001، النموذج r² = 0.128). أبلغت الدراسة أيضًا عن وجود علاقة سلبية بين المتغيرين (تم الإبلاغ عن r ≈ −0.36، P <0.001). من وجهة النظر التقليدية، غالبًا ما يتم تفسير العلاقة بين حمض الفوليك وصحة القلب والأوعية الدموية من خلال الهوموسيستين. يمكن أن يؤدي ارتفاع نسبة Hcy إلى تعزيز الإجهاد التأكسدي، وإتلاف بطانة الأوعية الدموية، وزيادة خطر الإصابة بتصلب الشرايين. لكن مجموعة البيانات هذه تشير إلى شيء آخر: حتى عندما لا يكون مستوى الهوموسيستين مرتفعًا، فإن الاحتياطيات غير الكافية من حمض الفوليك النشط على المدى الطويل قد تظل مرتبطة بمدى أوسع من الإصابة بالشريان التاجي - بغض النظر عن مستوى Hcy، والنمط الجيني MTHFR، وعوامل الخطر الروتينية. لا تظهر كل المخاطر على لوحة الدهون.

▍ خلايا الدم الحمراء 5-MTHF: احتياطي الأوعية الدموية على المدى الطويل

5-MTHF هو الشكل النشط الذي من خلاله يشارك حمض الفوليك في استقلاب الكربون الواحد. فهو يساعد على إعادة ميثيل الهوموسيستين إلى ميثيونين ويشارك في توليد الجهات المانحة للميثيل مثل S-adenosylmethionine. يتعامل جدار الأوعية الدموية مع أكثر من مجرد ترسب الكوليسترول. يمكن أن يساهم الإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن والتقلبات في وظيفة بطانة الأوعية الدموية في تكوين اللويحة وتضييقها. تقدم الدراسات التي أجريت على الحيوانات والخلايا بعض الأدلة. وقد تبين أن الكالسيوم 6S-5-ميثيل تتراهيدروفولات في نماذج الإصابة الدماغية الدماغية يزيد من نشاط بيروكسيداز الجلوتاثيون وديسموتاز الفائق أكسيد، مع خفض مستويات المالونديالدهيد.^[2]. في النماذج الالتهابية، قلل من تجنيد العدلات والبلاعم في المواقع الالتهابية وقلل من إطلاق العوامل المؤيدة للالتهابات مثل IL-6 وIL-1β وTNF-α. وجدت بعض الملاحظات السريرية أيضًا أن المرضى الذين يتلقون تدخل 5-MTHF لديهم مستويات بروتين سي التفاعلي أقل من أولئك الذين يتناولون حمض الفوليك بانتظام في متابعة لمدة 24 و55 شهرًا. لا ينبغي أن يتم استقراء هذه النتائج ببساطة في ادعاءات حول تأثيرات أي منتج معين. ومع ذلك، فإنها تساعد في تفسير ظاهرة واحدة: خلايا الدم الحمراء 5-MTHF ليست مجرد رقم غذائي معزول. إنه أشبه باحتياطي أيضي تسحبه الأوعية الدموية أثناء مواجهة الضغط التأكسدي والالتهابي على المدى الطويل. وعندما يكون هذا الاحتياطي منخفضا، فمن المرجح أن يتعرض النظام للضغط.

▍ لماذا قد يظل حمض الفوليك النشط منخفضًا حتى بعد تناول حمض الفوليك العادي

لا يمكن للخلايا استخدام حمض الفوليك العادي فور دخوله الجسم. يجب أن يمر بعدة خطوات من الاختزال والميثيل قبل أن يتم تحويله أخيرًا إلى 5-MTHF ويدخل في عملية التمثيل الغذائي للكربون الواحد. بمعنى آخر، يجب تحويل حمض الفوليك العادي قبل أن يصبح 5-MTHF، ويكون إنزيم MTHFR مسؤولاً عن جزء من عملية التحويل تلك.

في عام 2013، قام يانج بي وزملاؤه بتحليل حالة أكثر من 15000 من البالغين الصينيين من الهان^[2]. ووجدوا أن تعدد الأشكال الجينية المرتبطة باستقلاب حمض الفوليك - بما في ذلك MTHFR C677T، وA1298C، وMTRR A66G - منتشرة على نطاق واسع بين السكان. وفي بعض المناطق، وصلت نسبة الأشخاص الذين لديهم النمط الجيني المتماثل C677T TT إلى حوالي الربع. عندما يتأثر نشاط إنزيم MTHFR بتعدد الأشكال الجينية، فإن كفاءة تحويل حمض الفوليك العادي إلى 5-MTHF قد تكون محدودة. عندها يمكن أن تظهر فجوة: يتناول شخص ما حمض الفوليك، لكن احتياطي حمض الفوليك النشط في خلايا الدم الحمراء لا يرتفع وفقًا لذلك. حمض الفوليك غير المستقلب هو عامل آخر يجب مراقبته. عندما يكون تناول حمض الفوليك منتظمًا مرتفعًا، أو عندما تكون القدرة التحويلية محدودة، قد يتراكم حمض الفوليك غير المستقلب في الدم. تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات ذات الصلة إلى أن الجرعات العالية من حمض الفوليك الاصطناعي قد تترافق مع نتائج سلبية مرتبطة بتطور القلب والأوعية الدموية في نماذج معينة. غالبًا ما يواجه البالغون في منتصف العمر وكبار السن أيضًا خطر نقص فيتامين ب 12، لذا فإن تقييم حالة فيتامين ب 12 مهم في الحياة الواقعية عند تناول حمض الفوليك بانتظام بكميات كبيرة على المدى الطويل. قد لا تكون المشكلة هي ما إذا كان قد تم تناول حمض الفوليك أم لا. قد يكون الأمر ما إذا كان الجسم يستطيع تحويله بسلاسة بعد تناوله.

▍ كيف نفكر في حمض الفوليك النشط: ثلاثة أبعاد يجب مراعاتها

بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من انخفاض مستمر في حمض الفوليك في خلايا الدم الحمراء، أو اختناقات استقلابية محتملة لـ MTHFR، أو ارتفاع مستوى الهوموسيستين، هناك عدة عوامل تستحق المراجعة معًا. يتأثر حمض الفوليك في الدم بسهولة بالنظام الغذائي الحديث. يعتبر حمض الفوليك في خلايا الدم الحمراء أفضل لمراقبة حالة حمض الفوليك على مدى فترة من الزمن، لذلك يمكن استخدامه لتقييم الاحتياطيات طويلة المدى أولاً. من الأفضل تفسير النمط الجيني MTHFR، والهموسيستين، وفيتامين ب12، وفيتامين ب6 معًا. الخلفية الأيضية الأوسع مهمة.

يحتاج حمض الفوليك العادي إلى التحويل. 5-MTHF هو النموذج النشط ويمكنه تجاوز جزء من القيد المتعلق بـ MTHFR. بالنسبة للأشخاص الذين تكون كفاءة التحويل لديهم غير مؤكدة، فإن حمض الفوليك النشط هو خيار يستحق المناقشة. عند النظر إلى المكون نفسه، فإن الاستقرار والتحكم في الشوائب وخصائص الإطلاق داخل الجسم كلها تستحق الاهتمام. 5-MTHF تفاعلي نسبيًا. إذا كان استقراره أثناء المعالجة والتخزين غير كاف، فقد يتأثر النشاط المحتفظ به في وقت تناوله الفعلي. خذ الشكل البلوري C للكالسيوم 6S-5-ميثيل تتراهيدروفولات كمثال. تظهر الأبحاث الحالية أن شكل البلورة C يمكن أن يظل مستقرًا لأكثر من 48 شهرًا في درجة حرارة الغرفة. تشير دراسات حركية الدواء إلى أن متوسط ​​وقت البقاء يبلغ حوالي 3.7 ساعات، مما يشير إلى بقاء أطول نسبيًا في الجسم وإطلاق أكثر ثباتًا^[3]. فيما يتعلق بالتحكم في الشوائب، أظهر منتج الأكسدة 5-MTHF JK12A آثارًا ضارة مرتبطة بالجرعة في نماذج أجنة الزرد. قامت الدراسات التي أجريت على شكل الكريستال C بتقييم ومناقشة سلامة هذه الشوائب والسيطرة عليها. يعد Magnafolate، وهو الشكل البلوري C للكالسيوم 6S-5-ميثيل تتراهيدروفولات، أحد الأمثلة على هذا النوع من المكونات. هذه المناقشة تدور حول معايير جودة المكونات. ولا ينبغي أن يُقرأ على أنه وعد بأي نتيجة سريرية.

▍ قائمة مرجعية لعملية التمثيل الغذائي للقلب والأوعية الدموية

واصل مايكل لاحقًا العلاج القياسي تحت رعاية طبيب القلب. قام طبيبه بمراجعة حمض الفوليك في خلايا الدم الحمراء، والهوموسيستين، وفيتامين ب12، والنتائج الجينية معًا، ثم قام بتعديل خطة التغذية الخاصة به. وبعد بضعة أشهر، عاد حمض الفوليك في خلايا الدم الحمراء إلى النطاق المستهدف للمتابعة. قصة مايكل موجودة هنا فقط للمساعدة في شرح الآلية. ولا ينبغي التعامل معها كدليل سببي. ما هو مفيد حقا هو هذه القائمة المرجعية:

عند تقييم مخاطر الأوعية الدموية، لا تنظر فقط إلى ضغط الدم، ونسبة الدهون في الدم، والجلوكوز في الدم. بالنسبة للأشخاص الذين يعانون بالفعل من مرض الشريان التاجي، أو لديهم تاريخ عائلي قوي، أو ارتفاع مستويات الهوموسيستين، أو مكملات حمض الفوليك طويلة الأمد مع علامات غير مرضية، فقد يكون من المفيد طرح أربعة أسئلة إضافية أثناء المراجعة:

• هل حمض الفوليك في خلايا الدم الحمراء كافٍ؟  

• هل هناك عنق الزجاجة الأيضية MTHFR؟  

• هل فيتامين ب12 منخفض؟  

• هل يجب أن يتحول نموذج الملحق من "المادة الخام" إلى "الشكل النشط"؟  

ببساطة، هذا يعني النظر إلى عملية التمثيل الغذائي من زاوية أكثر اكتمالا. حمض الفوليك العادي يشبه المادة الخام. يشبه حمض الفوليك النشط المنتج النهائي الذي مر بالفعل بخطوات المعالجة الرئيسية. خط التجميع الأيضي لدى بعض الأشخاص لا يعمل بكفاءة. يمكن أن يكون توفير النموذج النهائي مباشرة إحدى طرق دعم التغذية مع تجاوز عنق الزجاجة.

مراجع

[1] صادقيان س، فلاحي ف، سالاريفار م، وآخرون. رابطة خلايا الدم الحمراء 5-ميثيل تتراهيدروفولات وشدة مرض الشريان التاجي: دراسة مقطعية من شيراز، جنوب إيران [J]. *القلب والأوعية*، 2005، 20(5): 202-207.

[2] يانغ بي، ليو واي، لي واي، وآخرون. التوزيع الجغرافي لأشكال الجينات MTHFR C677T وA1298C وMTRR A66G في الصين: نتائج من 15357 شخصًا بالغًا من جنسية هان [J]. *بلوس وان*، 2013، 8(3): e57917. دوى:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] سارة ليان، مايكل ليو، جريس جو، ديفيد تشينج، وآخرون. الخصائص البيولوجية وتطبيقات حمض الفوليك و5-ميثيل تتراهيدروفولات. *المضافات الغذائية الصينية*، 2022(2).

إشعار المخاطر

ماجنافولات^®يتم توفيره فقط كعنصر حمض الفوليك النشط، الكالسيوم 6S-5-ميثيل تتراهيدروفولات. وليس المقصود تقديم المشورة التشخيصية أو العلاجية مباشرة للمستهلكين. ينبغي اتخاذ أي قرار بشأن مكملات حمض الفوليك تحت إشراف طبيب مؤهل أو أخصائي تغذية. الشخص في هذه المقالة هو حالة خيالية تستخدم فقط لمساعدة القراء على فهم الآلية العلمية. تقع البيانات التفصيلية في القصة ضمن النطاقات المرجعية السريرية الشائعة. يقتصر أي تفسير سببي في هذه المقالة بشكل صارم على الاستنتاجات المدعومة بالفعل من خلال الأدبيات المذكورة ولا يشكل وعدًا بفعالية أي منتج.