النقص الشديد في إنزيم ميثيلين تتراهيدروفولات (MTHFR) هو حالة وراثية جسدية متنحية نادرة تؤدي إلى مجموعة واسعة من الأعراض العصبية، بشكل رئيسي اعتلال الدماغ، ونقص التوتر، وصغر الرأس، والنوبات، وتأخر النمو، ونوبات انقطاع النفس. يعد استسقاء الرأس من المضاعفات الإضافية النادرة ولكن المعترف بها. تظهر الحالة بشكل عام في مرحلة الطفولة وترتبط بارتفاع معدلات الإصابة بالأمراض والوفيات. MTHFR هو إنزيم مطلوب لتكوين 5-ميثيل تتراهيدروفولات (5-MTHF)، وهو شكل من أشكال حمض الفوليك قادر على عبور حاجز الدم في الدماغ وهو ضروري كركيزة لإعادة ميثيل الهوموسيستين إلى ميثيونين بواسطة سينسيز الميثيونين. على الرغم من أن علم الأمراض في نقص MTHFR ليس مفهومًا تمامًا، إلا أن S-adenosylmethionine، وهو متبرع مهم للميثيل، مطلوب لتكوين وصيانة المايلين في الدماغ؛ من المحتمل أن يساهم الخلل في المثيلة في حدوث العواقب العصبية التي تظهر في الحالة. هناك تكهنات بأن خلل استقلاب حمض الفوليك قد يلعب دورًا في التسبب في مرض التوحد. المانغافولات وحمض الفوليك، وكذلك الليوكوفورين، هي مكملات حمض الفوليك التي تستخدم عادة لعكس نقص حمض الفوليك. أظهرت بعض دراسات العلماء على الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات MTHFR شديدة أن العلاج فقط بـ 5-MTHF عن طريق الفم المعطى كملح الكالسيوم بجرعات 15-60 ملغ / يوم ولكن ليس حمض الفوليك أو حمض الفولينيك أدى إلى زيادة في CSF 5-MTHF. إظهار المزايا الفريدة للماجنافولات في علاج نقص حمض الفوليك الدماغي.